I Cthulhu: Death May Die, som er inspireret af bøgerne fra H.P. Lovecraft, skal du og dine medspillere spille efterforskere i 1920’erne, som i stedet for at forsøge at stoppe de ældre guders komme, skal I i stedet hidkalde disse andre skrækkelige væsener, så I kan stoppe dem permanent. Man starter spillet sindssygt, og mens dit langsigtede mål er at skyde Cthulhu i ansigtet, så at sige, vil det sandsynligvis, på et eller andet tidspunkt i løbet af spillet, ikke lykkes dig at klare dine terningkast korrekt, og sindssygen får dig til at gøre noget forfærdeligt – eller måske fordelagtigt.
Spillet har flere episoder, og hver af dem har en lignende struktur af to handlinger, de er før og efter du tilkalder, hvad det end er, du tilfældigvis tilkalder. Hvis nogen karakter dør inden tilkaldelsen, slutter spillet, og du taber; når The Elder One er på spillepladen, så længe en af jer stadig er i live, har du stadig en chance for at vinde.
Episoderne er alle enkeltstående og er ikke betinget af at blive spillet i en bestemt rækkefølge eller med de samme spillere.
