De hemmelige herrer i byen Waterdeep kæmper en skjult kamp om magten. Bag hver af de større organisationer, som har magten i Waterdeep, er en af de skjulte mestre, som sender deres agenter rundt i Waterdeep for at finde eventyrere og helte, der er villige til at drage ud på quests og missioner.
Målet i spillet er at rekruttere helte og få gennemført flest missioner, og helst af den type, som de skjulte mestre interesserer sig for. Lords of Waterdeep er et ”Worker Placement”-spil, hvor man her sender sine ”arbejdere”, dvs. hemmelige agenter rundt i Waterdeep for at rekruttere eventyrere. Hver bygning i Waterdeep giver mulighed for at rekruttere helte, erhverve penge og missioner eller bygge nye bygninger, som giver flere muligheder. Undervejs forhindrer man de andre spillere i at gennemføre deres missioner ved hjælp af intrige-kort og ved at hindre dem i at få adgang til Waterdeeps bygninger.
Lords of Waterdeep varer kun otte runder, men snart indser man, at otte ture synes alt for kort tid til at nå alt det, man gerne vil, og snart skal ethvert træk overvejes grundigt. Blandingen af intrige-kort, missionskort og det begrænsede antal felter i spillet, gør Lords of Waterdeep til et Worker Placement-spil, hvor der er en stærk tematik og en stor grad af interaktion mellem spillerne.
Lords of Waterdeep foregår i Forgotten Realms, som er det univers, som Dungeons & Dragons udspiller sig i. Kendskab til Forgotten Realms eller Dungeons & Dragons er ikke nødvendigt for at få fornøjelse af dette spil.
